Лизосомные болезни накопления


Концепция лизосомных болезней накопления сложилась в результате изучения гликогеноза II типа (Помпе). Факт накопления гликогена в лизосомах вследствие недостаточности a-глюкозидазы, а также данные, полученные при исследовании других аномалий, позволили Эру определить врожденную лизосомную болезнь как такое состояние, при котором:

1) определяется недостаточность какого-либо одного лизосомного фермента

2) внутри связанных с лизосомами вакуолей появляются необычные отложения (субстрат).

Это определение можно видоизменить, включив в него дефекты одиночных генов, влияющие на один лизосомный фермент или более, и тем самым распространить на такие болезни, как муколипидозы и множественная сульфатазная недостаточность. Определение можно расширить и далее с тем, чтобы оно распространялось на недостаточность и других белков, необходимых для функционирования лизосом (активирующие ферменты разрушения сфинголипидов). Данные биохимических и генетических исследований свидетельствуют о том, что эти активирующие белки принимают участие в гидролизе некоторых субстратов.

Лизосомные болезни накопления объединяют большинство болезней накопления липидов, мукополисахаридозы, муколипидозы, болезни накопления гликопротеинов и другие. Недостаточность ферментов имеет аутосомно-рецессивную основу, за исключением мукополисахаридоза II (МПС II) Хантера, который наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, и болезни Фабри, которая сцеплена с Х-хромосомой и часто проявляется у женщин. Органами-мишенями оказываются обычные места разрушения той или иной макромолекулы. Например, у лиц с нарушением процесса разрушения миелина в процесс вовлекается белое вещество головного мозга, при нарушении процесса разрушения гликолипидов стромы эритроцитов развивается гепатоспленомегалия, а при нарушении процесса разрушения вездесущих мукополисахаридов — генерализованное повреждение тканей. Накапливающийся материал часто вызывает висцеромегалию или макроцефалию, но может развиться и вторичная атрофия, особенно мозга и мышц. Вообще симптоматика соответствующих болезней обусловливается повреждающим действием накапливающихся веществ, но часто неясно, каким именно образом они вызывают гибель или дисфункцию клеток. Все эти болезни прогрессируют, и многие из них заканчиваются смертью в детском или юношеском возрасте. Для окончательного диагноза наиболее важны результаты определения конкретных ферментов в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи; соответствующие тесты выбирают, исходя из клиники заболевания. Эти болезни имеют широкие фенотипические колебания, причем многие из них связаны с возрастом, т. е. различают инфантильные, ювенильные и взрослые их формы. Кроме того, при болезнях, обусловленных дефектом одиночного гена, возможны различные сочетания висцеральных, костных и неврологических аномалий.

Отдельные заболевания

Сфинголипозы.

Gmi-ганглиозидоз. Смгганглиозидоз обусловлен недостаточностью р-галактозидазы. Инфантильная форма болезни проявляется уже при рождении или вскоре после него (отставание развития, судорожные припадки, грубые черты лица, отеки, гепатоспленомегалия, макроглоссия, вишнево-красные пятна на сетчатке и явный мукополисахаридозоподобный множественный дизостоз). Смерть наступает обычно в возрасте 1—2 лет. Ювенильная форма характеризуется более поздним началом, большей продолжительностью жизни (более 5 лет), неврологическими нарушениями и судорогами и менее тяжелыми повреждениями скелета и глаз. При взрослой форме часто отмечают спондилоэпифизарную дисплазию, сходную с таковой при МПС IV, помутнение роговицы и нормальный интеллект. Могут быть выражены спастичность мышц и атаксия с незначительными костными аномалиями. Существуют изоферменты р-галактозидазы, и разнообразие фенотипов связано с различными мутациями одного и того же структурного гена. Все формы Смгганглиозидоза наследуются как аутосомный рецессивный признак.

GM2-ганглиозидоз. Болезнь Тея-Сакса — сравнительно часто встречающаяся врожденная аномалия метаболизма: доказано уже несколько тысяч случаев заболевания. Несмотря на то что по клинике этот синдром напоминает болезнь Сендхоффа, генетически они различаются: в первом случае отмечена недостаточность гексозаминидазы А, а во втором — гексозаминидаз А и В. Еще один вид патологии (АВ-вариант GM2-ганглиозидоза) характеризуется нормальной активностью гексозаминидаз А и В. Он обусловлен недостаточностью белкового фактора (активатор), необходимого для реализации активности фермента по отношению к природному субстрату. Клинические признаки всех вариантов болезни, проявляющихся в младенчестве (инфантильные формы), сходны и заключаются в отставании развития, что становится явным в возрасте 3—6 мес., и последующей быстро прогрессирующей неврологической симптоматике. Подозрения на болезнь вызывают макроцефалия, судорожные припадки, вишнево-красные пятна на сетчатке и резко выраженная реакция (чрезмерный испуг) на звук. Диагноз подтверждается результатами определения ферментов. В большинстве случаев недостаточность гексаминидазы, проявляющаяся позднее (ювенильная форма), характеризуется деменцией, судорожными припадками и глазными симптомами, а у некоторых больных развиваются атипичные дегенеративные изменения в спинном мозге и мозжечке. У некоторых больных с ювенильной и взрослой формой появляются признаки атрофии мышц спинального происхождения.

Болезнь Сендхоффа неаллельна болезни Тея-Сакса, тогда как ювенильные формы недостаточности гексозаминидазы обычно аллельны последней. Болезнь Тея-Сакса — наиболее частая форма недостаточности гексаминидазы. Все формы GM2-ганглиозидоза наследуются как аутосомный рецессивный признак. Гексозаминидаза В состоит из b-субъединиц, структурный ген которых расположен на 5-й хромосоме, тогда как гексозаминидаза А включает и а-, и р-субъединицы, причем структурный ген a-субъединицы локализуется на 15-й хромосоме. Таким образом, для синдрома Тея-Сакса типичен дефект а-субъединицы, а при синдроме Сендхоффа — р-субъединицы.

Лейкодистрофии.

Галактозилцерамидный липидоз Краббе, или шаровидно-клеточная лейкодистрофия, проявляется в младенчестве из-за недостаточности галактозилцерамид-b-галактозидазы. Для него типичны начало в возрасте 2—6 мес., легкая возбудимость, гиперестезия, повышенная чувствительность к внешним воздействиям, лихорадка неизвестного происхождения, атрофия зрительного нерва и иногда судорожные припадки. Количество белка в спинномозговой жидкости обычно увеличено. Тонус мышц и рефлексы с глубоких сухожилий вначале усилены, но затем мышечный тонус снижается. Через 1—2 года резко усугубляется неврологическая симптоматика и наступает смерть. Прижизненный диагноз основан на результатах определения ферментов. Характерным и, возможно, специфическим признаком служат шаровидные клетки в тканях нервной системы. Функция галактозилцерамид-b-галактозидазы заключается в разрушении сульфатидов, образующихся из миелина. Повреждение тканей настолько нарушает синтез миелина, что при аутопсии обычно не выявляют увеличения абсолютного количества галакто-цереброзидного субстрата в тканях. Галактозилцерамид-р-галактозидаза генетически отличается от р-галактозидазы, недостаточность которой типична для GM1-ганглиозидоза.

Причиной метахромной лейкодистрофии (болезнь накопления липидов), встречающейся с частотой 1:40000, служит недостаточность арилсульфатазы А (цереброзидсульфатаза). Она проявляется в более позднем возрасте, нежели синдром Тея-Сакса или Краббе. Больные дети начинают ходить, но в возрасте 2—5 лет походка у них часто нарушается. Вначале мышечный тонус и рефлексы с глубоких сухожилий снижены, что связано с повреждением периферических нервов. В первые 10 лет жизни болезнь прогрессирует и проявляется атаксией, повышением тонуса мышц, декортикальным или децеребральным статусом и, в конце концов, утратой всех контактов с окружающим миром. Продолжительность жизни зависит от тщательности ухода и кормления через носовой зонд или через гастростому.

Болезнь Нимана—Пика. Болезнь Нимана—Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз. При болезни типа А и В имеется явная недостаточность сфингомиелиназы — фермента, гидролизующего сфингомиелин с образованием церамида и фосфорилхолина. Наиболее частая форма А проявляется вскоре после рождения гепатоспленомегалией, плохим самочувствием и неврологическими симптомами. На сетчатке могут появиться вишнево-красные пятна, но судорожные припадки и гиперспленизм редки. Форма В синдрома — сравнительно доброкачественный процесс, проявляющийся гепатоспленомегалией, недостаточностью сфингомиелиназы и иногда инфильтратами в легких; однако неврологическая симптоматика при этой форме синдрома отсутствует. Для формы С характерен сфингомиелиновый липидоз, прогрессирующие неврологические нарушения в детском возрасте и сохранность (вплоть до нормы) активности сфингомиелиназы. При синдроме Нимана — Пика типа Е определяют висцеральный сфингомиелиновый липидоз без неврологических нарушений и недостаточности сфингомиелиназы. Биохимическая основа типов С, D и Е синдрома не выяснена. У многих больных с синдромом гистиоцитов цвета морской волны выявляют недостаточность сфингомиелиназы; у других больных с этим синдромом дефекты метаболизма остаются неясными.

Болезнь Гоше. Болезнь Гоше представляет собой глюкозилцерамидный липидоз, обусловленный недостаточностью глюкозилцерамидазы. Инфантильная форма характеризуется ранним началом, выраженной гепатоспленомегалией и выраженными прогрессирующими неврологическими нарушениями, приводящими к ранней смерти. Взрослая форма относится, вероятно, к наиболее частой разновидности лизосомной болезни накопления. Больные с ювенильной и взрослой формами встречались в одних и тех же семьях, но они имеют разных родителей, что свидетельствует об аллельности этих форм.

Все формы синдрома Гоше наследуются как аутосомный рецессивный признак. Несмотря на то, что этот вариант болезни принято называть взрослой формой синдрома Гоше, он часто проявляется еще в детстве. Критерием взрослой формы служит отсутствие неврологических нарушений. Клинически эта форма проявляется либо случайно обнаруживаемой спленомегалией, либо тромбоцитопенией, обусловленной гиперспленией. Кроме того, больного могут беспокоить боли в костях или патологические переломы, включая асептический некроз головки бедренной кости и компрессию позвонков. Боли в костях, сопровождающиеся повышением температуры тела, иногда называют псевдоостеомиелитом. Могут выявляться инфильтраты в легких, легочная гипертензия и умеренное нарушение функций печени. Характерно повышение в сыворотке уровня кислой фосфатазы. При всех формах синдрома Гоше в костном мозге встречаются своеобразные «нагруженные» клетки, но определение фермента всё же необходимо, так как клетки Гоше могут определяться и у больных с гранулоцитарным лейкозом и миеломой.

Болезнь Фабри. При болезни Фабри из-за недостаточности а-галактозидазы А происходит накопление тригексозида — галактозилгалактозилглюкозилцерамида. Синдром наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой, и особенно выражен у лиц мужского пола. Он развивается обычно в зрелом возрасте. Если симптоматика появляется в детском возрасте, то она, скорее всего, принимает форму болевой нейропатии. Синдром часто диагностируют лишь после развития прогрессирующего повреждения почек, т.е. в возрасте после 20—40 лет. Тромбозы сосудов могут происходить в детском возрасте. Смерть чаще всего наступает от почечной недостаточности, обычно в возрасте после 30—40 лет. У женщин - гетерозигот болезнь протекает легче. Чаще всего у них выявляют дистрофию роговицы, хотя могут иметь место и все другие проявления.

Недостаточность кислой липазы. Эта аномалия лежит в основе двух патологий с разным фенотипом. Болезнь Вольмана представляет собой тяжелую аномалию с началом в раннем возрасте, выраженной гепатоспленомегалией, анемией, рвотой, нарушением развития и характерной кальцинацией надпочечников. Неврологическая симптоматика минимальна по сравнению с выраженной соматической. Болезнь накопления эфиров холестерина — это редкое состояние со сравнительно более легкой симптоматикой. К постоянным признакам относятся гепатоспленомегалия и повышенный уровень холестерина в плазме. Могут быть выявлены фиброз печени, варикозное расширение вен пищевода и замедление роста. В тканях больных с недостаточностью кислой липазы не гидролизуются ни триглицериды, ни эфиры холестерина. Не исключено, что многие субстраты гидролизуются одним ферментом, но структура субъединиц и гидролитические свойства различных лизосомных липаз изучены недостаточно. Дефицит кислой липазы обусловливает нарушение процесса разрушения липопротеинов низкой плотности и может сопровождаться преждевременным развитием атеросклероза. Как болезнь Вольмана, так и болезнь накопления эфиров холестерина наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Болезни накопления гликопротеинов. Фукозидоз, маннозидоз и аспартилглю - козаминурия представляют собой редкие аномалии, наследуемые как аутосомные рецессивные признаки и связанные с недостаточностью гидролаз, расщепляющих полисахаридные связи. При фукозидозе накапливаются как гликолипиды, так и гликопротеины. Все эти аномалии характеризуются неврологическими нарушениями и разнообразными соматическими проявлениями. Фукозидоз и маннозидоз чаще всего приводят к смерти в детском возрасте, тогда как аспартилглюкозаминурия проявляется как лизосомная болезнь накопления с поздним началом, выраженной психической отсталостью и более продолжительным течением. Для фукозидоза характерны нарушения электролитного состава пота и кожные ангиокератомы, а для маннозидоза — необычные круговые катаракты. При аспартилглюкозаминурии диагностическое значение имеют результаты анализа мочи, в которой выявляют увеличение количества аспартилглюкозамина. Заболевают чаще жители Финляндии. Под названием сиалидоза объединяют группу фенотипов, связанных с недостаточностью гликопротеиннейраминидазы (сиалидаза). К ним относятся взрослая форма, характеризующаяся вишнево-красными пятнами на сетчатке и миоклонусом, инфантильная и ювенильная формы с фенотипом, подобным мукополисахаридозу, а также врожденная форма с водянкой плода. Во многих случаях, ранее относимых к муколипидозу I, был выявлен маннозидоз или сиалидоз. У некоторых больных с сиалидозом определяется недостаточность как b-галактозидазы, так и нейраминидазы. Молекулярная основа сочетанного дефицита b-галактозидазы и нейраминидазы остается неясной, но предполагают дефект «защитного белка». Каждую из болезней накопления гликопротеинов можно диагностировать путем определения соответствующих ферментов.

Мукополисахаридозы. Это общее название разнообразных нарушений, обусловленных недостаточностью одного из группы ферментов, разрушающих мукополисахариды трех классов: гепаран-, дерматин- и кератансульфат. Обобщенный фенотип включает в себя грубые черты лица, помутнение роговицы, гепатоспленомегалию, тугоподвижность суставов, грыжи, множественный дизостоз, экскрецию мукополисахаридов с мочой и метахромное окрашивание периферических лейкоцитов и костного мозга. Отдельные черты фенотипа мукополисахаридоза присущи также муколипидозам, гликогенозам и другим лизосомным болезням накопления.

Прототипом мукополисахаридоза служит синдром Гурлер, или мукополисахаридоз IX. В этом случае имеются практически все компоненты упомянутого фенотипа, причем они резко выражены. Ранние симптомы включают переполнение кровью сосудов носа и макроскопически видимое помутнение роговицы. Бурный рост в первые годы жизни по мере прогрессирования болезни замедляется. Рентгенологически выявляют увеличение турецкого седла с характерным подковообразным дном, расширение и укорочение длинных костей, а также гипоплазию и заостренность позвонков в поясничной области. Последнее обусловливает усиленный кифоз или горбатость. Смерть наступает в первые 10 лет; на секции находят гидроцефалию и поражение сердечнососудистой системы с закупоркой коронарных артерий. Биохимический дефект заключается в недостаточности a-идуронидазы с накоплением гепаран - и дерматансульфата.

Мукополисахаридоз IS, или синдром Шейе, имеет клинические особенности. Он начинается в детском возрасте, но больной выживает до зрелого возраста. Для него характерны тугоподвижность суставов, помутнение роговицы, регургитация аортальных клапанов и обычно ненарушенный интеллект. Удивительно, что это гораздо более легкое заболевание также обусловлено недостаточностью a-идуронидазы; как показывает отсутствие перекрестной коррекции активности фермента при совместном культивировании фибробластов кожи, оно аллельно синдрому Гурлер. Встречаются явно промежуточные между синдромами Гурлер и Шейе фенотипы. Считают, что больные с промежуточным фенотипом — это генетические химеры с одним аллелем синдрома Гурлер и вторым — синдрома Шейе. В любом случае это трудно отличить от других мутаций, определяющих промежуточную тяжесть болезни.

Синдром Гунтера, или Мукополисахаридоз I, отличается от фенотипа синдрома Гурлер отсутствием макроскопически видимого помутнения роговицы и сцепленным с Х-хромосомой рецессивным наследованием. Инфантильная форма напоминает фенотип синдрома Гурлер, а более легкая форма позволяет больному дожить до зрелого возраста. Тяжелая и легкая формы могут быть аллельными, так как обе они сцеплены с Х-хромосомой и обусловлены недостаточностью одного и того же фермента (идуронсульфатсульфатаза).

Мукополисахаридозы Санфилиппо (IIIA, IIIB, IIIC и IIID) отличаются накоплением гепарансульфата без дерматан - или кератансульфата, а также выраженными изменениями со стороны центральной нервной системы с более мягкой соматической симптоматикой. Мукополисахаридоз Санфилиппо диагностируют обычно по отставанию психического развития в детстве. Поскольку соматические проявления выражены слабо, его можно не заметить, если нарушения со стороны центральной нервной системы рассматривать изолированно. Смерть наступает обычно в возрасте после 10—20 лет. Нарушения, объединяемые в группу мукополисахаридозов III, представляют собой близкие генокопии. Другими словами, примерно одинаковые клинические фенотипы, при которых откладывается один и тот же продукт, обусловливаются недостаточностью четырех разных ферментов. Четыре вида мукополисахаридоза III можно диагностировать и различить с помощью определения ферментов.

Синдром Моркио, или Мукополисахаридоз IV, отличается нормальным психическим развитием и характерной дистрофией костей, которую можно классифицировать как спондилоэпифизарную дисплазию. Резко выраженная гипоплазия зубовидного отростка может вызывать кривошею и приводит обычно к компрессии спинного мозга той или иной степени. Часто выявляют регургитацию аортальных клапанов. В основе синдрома лежит недостаточность N-ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатазы. Изменения костей, несколько напоминающие таковые при синдроме Моркио, могут встречаться и при недостаточности р-галактозидазы и других формах спондилоэпифизарной дисплазии. Синдром Марото — Лами, или мукополисахаридоз VI, характеризуется выраженной костной патологией, помутнением роговицы и сохранным интеллектом. Известны аллельные формы разной тяжести, но с недостаточностью той же арилсульфатазы В (N-ацетилгексозамин-4-сульфатсульфатаза). Мукополисахаридоз VII, или недостаточность р-глюкуронидазы, обнаружен всего у нескольких человек с практически полным фенотипом мукополисахаридоза. Этот синдром отличается крайним разнообразием форм: от смертельной инфантильной до легкой взрослой.

Множественная сульфатазная недостаточность. Это необычное состояние, хотя и наследуется как аутосомный рецессивный признак, характеризуется недостаточностью пяти клеточных сульфатаз (арилсульфатазы А и В, другие сульфатазы мукополисахаридов и нелизосомная сульфатаза стероидов) или более. В клинической картине объединяются признаки метахромной лейкодистрофии, фенотип мукополисахаридоза и ихтиоз. Последний связан, вероятно, с недостаточностью сульфатазы стероидов, которая может быть изолированной, наследуемой как признак, сцепленный с Х-хромосомой. В последнем случае эта недостаточность проявляется нарушением родовой деятельности и ихтиозом. Биохимические исследования при этом состоянии должны пролить дополнительный свет на биохимическую и клиническую стороны проблемы генетической гетерогенности.

Муколипидозы. Это общее название лизосомных болезней накопления, при которых в определенном сочетании накапливаются мукополисахариды, гликопротеины, олигосахариды и гликолипиды. Муколипидоз I можно, вероятно, опустить, так как большинство лиц или все страдают в действительности той или иной болезнью накопления гликопротеинов.

Муколипидоз II, или 1-клеточная болезнь, начинается в раннем возрасте и проявляется отставанием психического развития и фенотипом мукополисахаридоза. К отличительным особенностям относятся отчетливые включения в культивируемых фибробластах кожи и резко повышенный уровень лизосомных ферментов в сыворотке. Синдром наследуется как аутосомный рецессивный признак и, как установлено в настоящее время, отражает дефект посттрансляционного процессинга лизосомных ферментов. Муколипидоз III, или псевдополидистрофия Гурлер, представляет собой более легкое заболевание с фенотипическими признаками мукополисахаридоза, в частности множественным дизостозом. Оно проявляется в первые 10 лет жизни тугоподвижностью суставов, что нередко заставляет думать о ревматоидном артрите. Основные симптомы заключаются в прогрессирующей физической инвалидизации, особенно в появлении когтеобразной деформации кистей и дисплазии бедер. Нередко задерживается психическое развитие. К обычным признакам относится аномалия аортальных или митрального клапанов сердца, хотя это зачастую и не имеет функциональных последствий. Больные обычно доживают до зрелого возраста, у них возможна стабилизация состояния, причем у мужчин инвалидизирующие деформации выражены сильнее, чем у женщин. В культивируемых фибробластах кожи определяются те же включения, и так же повышается уровень лизосомных ферментов в сыворотке, что и при муколипидозе II. Это свидетельствует об аллельности аномалий. Первичный дефект при муколипидозах II и III заключается в недостаточности УДФ-К-ацетилглюкозамин (GLcNAc)—гликопротеин (GLcNАс)-1-фосфотрансферазы, принимающей участие в посттрансляционном синтезе олигосахаридной части лизосомных ферментов.

Муколипидоз IV характеризуется психической отсталостью, помутнением роговицы и дегенерацией сетчатки без других соматических проявлений.

Другие лизосомные болезни накопления. Прототипом лизосомной болезни накопления служит гликогеноз II типа (болезнь Помпе). Основные клинические особенности, связанные с повреждением скелетных и сердечной мышц. Лактозилцерамидоз представляет собой, по-видимому, вариант синдрома Нимана-Пика: гидролиз лактозилцерамида in vitro в зависимости от условий осуществляют ферменты, недостаточность которых определяется при ганглиозидозе gmi или синдроме Краббе. Сообщения о недостаточности N-ацетилглюкозамин-b-сульфатсульфатазы, сопровождающейся мукополисахаридозом VIII типа, могут быть ошибочными. Адренолейкодистрофия представляет собой своеобразное сцепленное с Х-хромосомой заболевание, характеризующееся накоплением в тканях эфиров холестерина с длинноцепочечными жирными кислотами, но оно может и не представлять собой лизосомную болезнь накопления. Выявление женщин с фенотипом синдрома Гунтера (мукополисахаридоз II) и той же ферментной недостаточностью заставляет думать о существовании аутосомной рецессивной формы синдрома Гунтера. Это могло бы быть в том случае, если бы аномальный фермент состоял из неидентичных субъединиц, кодируемых одним аутосомным и одним сцепленным с Х-хромосомой геном, или если бы были заинтересованы регуляторные генетические элементы. С другой стороны, фенотипические проявления у женщин могли бы вызываться разнообразными аберрациями Х-хромосомы. Известна семья, члены которой страдают ганглиозидозом См3. Этот синдром не представляет собой лизосомную болезнь накопления, он отражает, вероятно, нарушение синтеза ганглиозидов. Его клинические проявления сходны с таковыми при лизосомных болезнях накопления, но несовпадения между сиблингами оставляют открытым вопрос о его генетической природе. Когда-нибудь, возможно, к лизосомным болезням накопления будут отнесены и другие нейродегенеративные синдромы, а именно ювенильный дистонический липидоз, нейроаксональная дистрофия, синдромы Галлервордена — Шпатца, Пелицеуса — Мерцбахера и др. Кроме того, нередко встречаются больные с отчетливыми клиническими признаками липидоза, муколипидоза или мукополисахаридоза, у которых не удается выявить ни одного из известных в настоящее время биохимических нарушений. В связи с этим число лизосомных болезней накопления будет, вероятно, увеличиваться.



Реклама