Гранулематозное воспаление


Гранулематозное воспаление — вариант продуктивного воспаления, при котором доминирующим типом клеток являются активированные макрофаги (или их производные), а основным морфологическим субстратом — гранулема.

Гранулема, или узелок (бугорок, по Р.Вирхову), — это очаговое скопление способных к фагоцитозу клеток моноцитарно-ма-крофагальной природы. Основным представителем клеток СМФ является макрофаг, который, как уже упоминалось, образуется из моноцита. На "поле" воспаления моноцит делится лишь один раз, а затем трансформируется, как показал опыт с культурой ткани, в макрофаг. Но на этом трансформации не заканчиваются. Через 7 дней после возникновения и размножения макрофаг превращается вэпителиоидную клетку. Для этого необходимы продукты активированных Т-лимфоцитов, особенно у-интерферон. Эпителиоидные клетки по сравнению с макрофагами имеют более низкую фагоцитарную способность (у них отсутствуют вторичные лизосомы и макрофагальные гранулы), но лучше развитую бактерицидную и секреторную активность — они синтезируют факторы роста (ФРФ, ТФР), фиброне-ктин-1, ИЛ-1. На второй неделе эпителиоидные клетки трансформируются путем деления ядер без деления клетки (реже путем слияния между собой) в гигантские многоядерные клетки Пирогова — Лангханса, а через 2—3 нед — в гигантские клетки инородных тел.

Особенностями гигантских клеток Пирогова — Лангханса являются крупные размеры (до 40—50 мкм), наличие большого (до 20) количества ядер, которые располагаются эксцентрично с одной стороны в форме подковы. В гигантской клетке инородных тел ядер еще больше — до 30 (описывают даже до 100), но они располагаются преимущественно в центре клетки. Оба типа гигантских клеток отличает отсутствие лизосом, поэтому, захваты-вая различные патогенные факторы, гигантские клетки не в состоянии их переварить, т.е. фагоцитоз в них подменяется эндоци-гобиозом. В случаях микробной инвазии эндоцитобиоз поддерживается наличием в цитоплазме секреторных гранул, например липидных включений при туберкулезе. Однако в основном секреторная функция их резко подавлена, факторы роста и цитоки-иы. в частности, вообще не синтезируются.

Морфогенез гранулемы складывается из следующих четырех стадий:

- накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов;

- созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофа-гальной гранулемы;

- созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и макрофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидно-клеточной гранулемы;

- трансформация эпителиоидных клеток в гигантские (Пирого-ва — Лангханса и/или инородных тел) и формирование гиганто-клеточных гранулем.

Таким образом, учитывая преобладающий клеточный состав гранулемы, по морфологическим признакам различают три вида гранулем:

1) макрофагальную гранулему (простую гранулему, или фагоцитому);

2) эпителиоидно-клеточную гранулему;

3) гигантоклеточную гранулему.

Этиология гранулематоза. Различают эндогенные и экзогенные этиологические факторы развития гранулем. Кэндоген-н ы м относят труднорастворимые продукты поврежденных тканей, особенно жировой ткани (мыла), а также продукты нарушенного обмена, такие как ураты. К экзогенным факторам, вызывающим образование гранулем, относят биологические (бактерии, грибы, простейшие, гельминты), органические и неорганические вещества (пыли, дымы и т.н.), в том числе лекарственные.

В настоящее время гранулемы по этиологии разделяют на две группы:

1) гранулемы установленной этиология

2) гранулемы неустановленной этиологии.

Первую группу в свою очередь подразделяют на две подгруппы: инфекционные и неинфекционные гранулемы.

К инфекционным относят гранулемы при сыпном и брюшном тифах, бешенстве, вирусном энцефалите, актиномикозе, шистосомозе, туберкулезе, лепре, сифилисе и др.

Неинфекционные гранулемы развиваются при попадании в организм органической и неорганической пыли: шерсть, мука, оксид кремния (IV), асбест и др., инородных тел, медикаментозных воздействиях (гранулематозный гепатит, олео-гранулематозная болезнь).

К гранулемам неустановленной этиологии относят гранулемы при саркоидозе, болезни Крона, первичном билиарном циррозе и др.

Патогенез гранулематоза. Далеко не полный перечень этиологических факторов выявляет совершенно очевидную закономерность — гранулематозное воспаление протекает, как правило, хронически и развивается при следующих двух условиях:

1) наличие веществ, способных стимулировать СМФ, созревание и трансформацию макрофагов;

2) стойкость раздражителя по отношению к фагоцитам.

Такой раздражитель в условиях незавершенного фагоцитоза и измененной реактивности организма оказывается сильнейшим антигенным стимулятором для макрофага и Т- и В-лимфоцитов. Активированный макрофаг с помощью ИЛ-1 еще в большей степени привлекает лимфоциты, способствуя их активации и пролиферации, — завязываются механизмы клеточно-опосредованного иммунитета, в частности механизмы ГЗТ. В этих случаях говорят об иммунной гранулеме.

Иммунные гранулемы чаще построены по типу эпителиоидно-клеточных узелков, но в них всегда имеется примесь довольно большого количества лимфоцитов и плазматических клеток. Развиваются они прежде всего при таких инфекциях, как туберкулез, лепра, сифилис, склерома. Иногда продукты тканевого повреждения становятся источником антигенного раздражения и в этих случаях могут подключаться аутоиммунные механизмы гранулемообразования. Наконец, гранулемы, вызванные органическими частицам пыли и аэрозолями, содержащими белки птиц, рыб, шерсть животных, как правило, по механизму их развития являются также антигенно-опосредованными. Хотя иногда возникают механизмы образования гранулем, опосредованные антителами.

К числу неиммунных гранулем относится большинство гранулем, развивающихся вокруг инородных тел, состоящих, прежде всего из частиц органической пыли (например, оксид бериллия (II) является соединением, вызывающим иммунные гранулемы саркоидного типа). Фагоцитоз в клетках неимунных гранулем более совершенен, и построены они чаще по типу фагоцитомы либо гигантоклеточной гранулемы, состоящей из клеток инородных тел. При сравнении этих гранулем с иммунными отмечается меньшее количество лимфоцитов и плазматических клеток.

К числу критериев в оценке гранулем относят показатель клеточной кинетики, т.е. степени быстроты обмена (обновления) клеток внутри гранулемы, на основании которого выделяют быстро и медленно обновляющиеся гранулемы. Быстро обновляющиеся (за 1—2 нед) гранулемы продуцируют очень токсичные вещества (микобактерии туберкулеза, лепры), построены в основном по типу эпителиоидно-клеточных, характеризуются тем, что их клетки быстро погибают и заменяются новыми, а чужеродный материал лишь частично располагается в макрофагах — все это свидетельствует об интенсивности клеточного обновления. В медленно обновляющихся гранулемах патогенный агент целиком располагается в макрофагах, при этом кинетика обмена резко замедлена. Такие гранулемы возникают при воздействии инертными малотоксичными веществами и построены чаще всего из гигантских клеток. Этот критерий важен для сравнения гранулем вокруг инородных тел экзогенного и эндогенного происхождения (шовный материал, места татуировок, неорганические пылевые частицы).

Некоторые гранулемы инфекционной этиологии обладают относительной морфологической специфичностью. Для подтверждения диагноза необходима идентификация возбудителя. Специфическими называют те гранулемы, которые вызываются специфическими возбудителями (микобактерии туберкулеза, лепры, бледная трепонема и палочка склеромы), характеризуются относительно специфичными морфологическими проявлениями (только для этих возбудителей и ни для каких других), причем клеточный состав, а иногда и расположение клеток внутри гранулем (например, при туберкулезе) также довольно специфичны.

Гранулемы всех четырех типов возникают при заболеваниях, которые носят хронический, причем волнообразный, характер течения, т.е. с периодами обострений и ремиссий. Как правило, при всех этих заболеваниях развивается особый вид некроза — казеозный некроз.

Туберкулезная гранулема имеет следующее строение: в центре ее расположен очаг казеозного некроза, И которым находится валрадиарно расположенных (вытянутых по длиннику от центра к периферии) эпителиоидных клеток; за ними видны единичные гигантские клетки Пирогом — Лангханса и, наконец, на периферии гранулемы располагается еще один вал лимфоидных клеток. Среди этих типичных клеток может быть примесь небольшого количества плазматических клеток и макрофагов. При импрегнации солями серебра среди клеток гранулемы обнаруживают тонкую сеть аргирофильных (ретикулярных) волокон. Кровеносные сосуды обычно в туберкулезной гранулеме не встречаются. При окраске по Цилю — Нильсену в гигантских клетках выявляют микобактерии туберкулеза.

Учитывая преобладание в описанной выше гранулеме эпителиоидных слеток, такую гранулему называют эпителиоидно-клеточной. Эта специфическая гранулема является иллюстрацией типичной инфекционной (по этиологии), иммунной (по патогенезу), эпителиоидно-клеточной (по морфологии) гранулемы.

Обычно туберкулезные гранулемы невелики — их диаметр не превышает 1—2 мм, чаще они обнаруживаются лишь микроскопически. Однако и макроскопически изменения довольно типичны — многочисленные сливающиеся гранулемы внешне напоминают мелкие, как просо, бугорки, отчего процесс принято называть милиарным (от лат. miliarius - просяной) туберкулезом.

Сифилитическая гранулема носит название "гумма" (от лат. gummi — камедь). Она, как и туберкулезная гранулема, в центре представлена очагом казеозного некроза, но гораздо более крупным по размерам. По периферии от некроза располагается множество лимфоцитов, плазматических клеток и фибробластов. Эти три типа клеток являются преобладающими, но в небольшом количестве в гумме могут встречаться эпителио-идные клетки, макрофаги и единичные гигантские клетки типа Пирогова — Лангханса. Для сифилитической гранулемы характерно быстрое в связи с пролиферацией фибробластов разрастание массивной плотной соединительной ткани, которая формирует подобие капсулы. С внутренней стороны этой капсулы среди клеток инфильтрата видны многочисленные мелкие, а снаружи — более крупные сосуды с явлениями продуктивного эндоваскулита. Крайне редко среди клеток инфильтрата удается выявить бледную трепонему путем серебрения по Левадити.

Гумма характерна для третичного периода сифилиса, который обычно развивается через несколько лет (4—5 и позже) после заражения и длится десятилетиями. При этом в разных органах — костях, коже, печени, головном мозге и др., — появляются солитарные (ОТ лат. solitarius — склонный к одиночеству) узлы размером от 0,3—1,0 см на коже и размером до куриного яйца — во внутренних органах. При разрезе из этих узлов выделяется желеобразная масса желтого цвета, напоминающая клей гуммиарабик (аравийскую камедь), откуда и возникло наименование сифилитической гранулемы.

Помимо гумм, в третичном периоде сифилиса может развиваться гуммозная инфильтрация. Гуммозный инфильтрат обычно представлен теми же клетками, которые являются доминирующими и в гумме, т.е. лимфоцитами, плазмоцитами и фибробластами. При этом очень быстро выявляется тенденция к склерозу — разрастается грануляционная ткань. Среди клеток инфильтрата выявляется множество мелких, капиллярного типа сосудов: в этих сосудах также обнаруживают продуктивный васкулит. Подобные изменения чаще всего развиваются в восходящей части и в дуге грудного отдела аорты и носят название сифилитического мезаортита. Расположенный в средней и наружной оболочках аорты гуммозный инфильтрат вместе с пораженными vasa vasorum разрушает эластический каркас аорты — при окраске фукселином на месте бывших эластических волокон появляются своеобразные "плеши". На месте эластических волокон разрастается соединительная ткань. Именно в этих участках бывшего гуммозного инфильтрата внутренняя оболочка аорты становится неровной, морщинистой, со множеством Рубцовых втяжений и выбуханий, напоминая "шагреневую кожу". Малоэластичная стенка аорты в очагах поражения под давлением крови истончается, выбухает наружу и формируется аневризма грудного отдела аорты. Если гуммозный инфильтрат с аорты "спускается" на ее клапаны, то формируется аортальный порок сердца.

Диффузная гуммозная инфильтрация в печени имеет аналогичное строение и приводит к развитию дольчатой печени в связи со сморщиванием соединительной ткани, разрастающейся на месте специфического поражения. Аналогичные изменения на коже и слизистых оболочках иногда приводят к резкому обезображиванию лица — язвы, рубцы, разрушение носовой перегородки и пр.

Лепрозная гранулема (лепрома) имеет полиморфный клеточный состав: в ней видны в большом количестве макрофаги, эпителиоидные клетки, а также гигантские, плазматические клетки, фибробласты. Микобактерии Гансена — Нейссера в огромном количестве содержатся в макрофагах (установлено, что 1 г "цветущей" лепромы содержит 5х109 лепроматозных микобактерии). Последние, переполненные возбудителями, увеличиваются, как бы разбухают, в их цитоплазме появляются жировые включения. Такие макрофаги, называемые лепрозными клетками Вирхова, переполнены микобактериями, которые лежат в них строго упорядоченными рядами, напоминая сигареты в пачке, что особенно хороню видно при окраске по Цилю — Нильсену. В последующем микобактерии, склеиваясь, образуют лепрозные шары. Макрофаг со временем разрушается, выпавшие лепрозные шары фагоцитируются гигантскими клетками инородных тел. Наличие в лепроме огромного количества микобактерии обусловлено незавершенным фагоцитозом в макрофагах при проказе.

Тканевые реакции при проказе находятся в тесной связи с резистентностью организма, которая целиком зависит от его взаимоотношения с микобактериями лепры и определяет все разнообразие клинических проявлений болезни. Различают несколько вариантов течения проказы, но наиболее ярко выяглядят две "крайние" клинико-анатомические формы:

1) с высокой резистентностью — туберкулоидная;

2) с низкой резистентностью — лепроматозная.

Туберкулоидная форма протекает клинически доброкачественно, иногда с самоизлечением, на фоне выраженного клеточного иммунитета. Поражение кожи диффузное, со множеством пятен, бляшек и папул, с последующей депигментацией пораженных участков. Морфологически обнаруживают эпителиоидно-клеточные гранулемы, а микобактерии выявляют в редких случаях. Все это является подтверждением развития лепромы по типу ГЗТ. Изменение нервов характеризуется диффузной инфильтрацией их эпителиоидными клетками, что проявляется ранними нарушениями чувствительности. Изменения внутренних органов для этой формы нехарактерны.

Лепроматозная форма является полной противоположностью туберкулоидной формы. Поражение кожи нередко носит диффузный характер, вовлекаются, а затем полностью разрушаются придатки кожи — потовые и сальные железы, повреждаются сосуды. В лепроме обнаруживаются макрофаги, гигантские клетки и множество микобактерии. Диффузная инфильтрация кожи лица иногда приводит к полному обезображиванию внешности ("львиная морда"). Лепрозный неврит носит восходящий характер, развивается диффузная инфильтрация всех элементов чувствительных нервов макрофагами с постепенным замещением нервного волокна соединительной тканью. Гранулемы из макрофагов с высоким содержанием микобактерии обнаруживают в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах, слизистой оболочке верхних дыхательных путей, в эндокринных органах. Все перечисленное может быть свидетельством значительного угнетения клеточных реакций иммунитета при лепроматозной форме лепры, при этом отмечают выраженную дисфункцию гуморального звена.

Склеромная гранулема характеризуется скоплением макрофагов, лимфоцитов, большого числа плазматических клеток и продуктов их деградации — эозинофильных телец Русселя. Специфическими для склеромной гранулемы являются очень крупные одноядерные клетки с вакуолизированной цитоплазмой — клетки Микулича. Макрофаги интенсивно захватывают диплобациллы, однако фагоцитоз в них незавершенный. Часть макрофагов разрушается, а часть, укрупняясь, превращается в клетки Микулича, в которых и находят возбудителя склеромы — палочку Волковича - Фриша.

Склеромная гранулема обычно располагается в слизистой оболочке верхних дыхательных путей — носа, гортани, трахеи, реже — бронхов. Процесс заканчивается образованием на месте гранулем грубой рубцовой ткани, в результате слизистая оболочка деформируется, дыхательные пути резко суживаются и даже иногда полностью закрываются, вызывая опасность асфиксии.

Исходы гранулем. Возможны следующие исходы гранулематозного воспаления:

- рассасывание клеточного инфильтрата. Это редкий вариант исхода, так как гранулематоз в основной массе является хроническим воспалением. Подобное возможно только в случаях малой токсичности патогенного фактора и быстрой элиминации его из организма. Примером служат такие острые инфекции, как бешенство, брюшной и сыпной тиф.

-фиброзное превращение гранулемы с образованием рубца или фиброзного узелка. Это наиболее частый и типичный вариант исхода гранулематоза. Развитие склероза стимулирует ИЛ-1, выделяемый макрофагами гранулемы, а нередко и сам патогенный агент.

- некроз гранулемы. Этот исход характерен прежде всего для туберкулезной гранулемы, которая может целиком подвергнуться казеозному некрозу, и еще для ряда инфекционных гранулем. В развитии некроза во всех случаях участвуют протеолитические ферменты макрофага, а также продукты, выделяемые патогенным агентом, которые обладают прямым токсическим действием на ткани. Эксперимент с гранулемами, развившимися после введения БЦЖ, позволил доказать антительный механизм некроза, при этом иммунные комплексы были обнаружены в стенках сосудов, где развивалась картина продуктивного васкулита. В случае некроза гранулем, расположенных на коже, слизистых оболочках, неизбежно происходит расплавление тканей с образованием язв.

а нагноение гранулем. Это встречается, как правило, при грибковых поражениях. При многих инфекциях (сап, иерсиниоз, туляремия) и грибковых поражениях на первых этапах появляется много нейтрофилов, но только в случае микотического поражения они не справляются с возбудителем, гибнут, а продукты их гибели, будучи хемоаттрактантами. привлекают макрофаги. Так возникают своеобразные гранулемы с абсцессом в центре.



Реклама